为探明哮喘等疾病模型做出贡献的BZ系列

中山 俊宪 教授

千叶大学研究生院医学研究院 免疫发生学 教授
医学系全球COE计划基地杰出人物

1959年出生于冈山县。1988年毕业于东京大学研究生院医学系研究科。历任美国国立癌症研究所客座研究员、东京大学医学部助手、东京理科大学生命科学研究所助理教授、千叶大学研究生院医学研究科助理教授,2001年担任千叶大学研究生院医学研究院免疫细胞医学教授。2004年起担任现职。2008年起兼任医学系全球COE计划基地杰出人物。曾荣获第3届日本免疫学会奖(2000年)、第14届雅培日本过敏学术奖励奖(2004年)等众多奖项。

大幅改变医疗模式的“免疫系统统辖治疗学”

近年来,随着人体免疫机制得到探明,运用此类研究成果的疾病治疗正在飞速发展。对于过敏性疾病、癌症、心血管疾病等难治性疾病,从免疫系统观点出发的新型治疗方法开始成为学术界探讨的话题。千叶大学在全世界的研究机构都在为这个领域的研究开发而苦不堪言的情况下,在着手最尖端的基础研究的同时,进行与临床研究相关的过度研究。自2008年度起,千叶大学就作为“免疫系统统辖治疗学国际教育研究基地”,开始推动全球COE计划。以基地杰出人物、免疫发生学教授中山俊宪先生为核心,以攻克各类难治性疾病为目标,大力开展技术研究与人才培养。以实现先进医疗为目的的各项举措正在飞速推进当中。

01. 免疫类疾病研究领域的领军者——千叶大学

近代免疫学可以追溯到2个世纪前的英国医学家爱德华·琴纳,他所开发的天花预防用牛痘疫苗,拉开了近代免疫学的序幕。随后在路易·巴斯德、罗伯特·科赫、北里柴三郎等众多伟人伟业的推动下,免疫学实现了飞跃式的发展,逐一攻克了曾经威胁人类生命的无数传染病。

为了保护身体免受侵入体内的病原体等的伤害,人体具有一种名为生物防御的优秀机制。就像白细胞会吞噬分解病原体一样,人体拥有与生俱来的先天性生物防御(自然免疫)能力,而对于光靠自然免疫无法战胜的病原体,就要依靠通过学习功能来实现免疫的后天性生物防御(获得性免疫)来补充防御。

第二种免疫功能能够识别侵入体内的细菌及病毒,记忆相关信息,一旦下次遇到同样的病原体入侵,就会产生针对性的抵抗力。免疫相关细胞包括吞噬抗原、传递抗原信息的巨噬细胞,负责分化生成抗体分泌细胞的B细胞,以及根据巨噬细胞传递的信息,向B细胞下达指令的T细胞等。

近年来,随着免疫系统相关基础研究的飞跃式发展,这些细胞的功能正在被逐渐探明。利用免疫系统来进行疾病治疗的疗法也开始逐渐受到关注。以风湿性关节炎的治疗为例,作为一种基于免疫系统剖析成果研发的划时代疗法,如今已经实现了广泛普及。而更多传统医学难以治疗的疾病,也正在涌现出越来越多的治疗可能性。

全世界的研究机构都在积极剖析免疫系统,并将研究成果应用到疾病治疗领域,千叶大学也是开展先进研究的机构之一。千叶大学的研究生院医学研究院及药学研究院正在开展免疫系统相关机理基础研究,并致力于由此确立难治性免疫类疾病的治疗理念。除此之外,医学部附属医院开设于2008年的未来开拓中心,也正在积极推进临床研究,希望借此验证源于基础研究成果的治疗理念。

图片:千叶大学的医药系综合研究楼……
千叶大学的医药系综合研究楼。楼内设有全球COE的研究基地

在千叶大学研究生院医学研究院任职免疫发生学教授的中山俊宪先生表示,千叶大学的目标,就是治疗传统疗法难以根治的难治性免疫类疾病。涉及的疾病范围很广,包括过敏性疾病、癌症、血管炎、动脉硬化等等。关于千叶大学的研究体制扩充,中山先生是这样阐述的:

“千叶大学创立至今已有60年的历史,如果算上学院的前身——千叶医科大学,千叶大学研究生院医学研究院的历史将达到130年以上。我们很早就已经开始进行免疫及过敏方面的研究,在与基础研究、临床治疗等各领域专家通力协作的同时,不断开展先进研究。而在临床领域,则在儿科、内科、皮肤科、耳鼻科均配备了专攻免疫类疾病的教授,在各领域开展新型疗法的开发工作,使之成为了研究免疫类疾病先进治疗的重要基地。”

02. 正在以剖析免疫记忆为目标,向先进研究发起挑战的中山先生

作为从事免疫系统形成相关基础研究的首席专家,中山先生始终致力于为获得性免疫的基础原理及机理剖析贡献力量。研究者已经发现T细胞(免疫细胞的一种)能够分化成数种辅助性T细胞,其后便一直在研究这些辅助性T细胞的具体功能。

作为新的研究内容,对于Th1、Th2等辅助性T细胞分化为记忆细胞的机制,研究者们也正在试图从基因级别上加以剖析。中山先生指出了研究主题的重要性,“虽然我们已经对获得性免疫进行了相当多的剖析,却还是有许多问题尚未明确。作为获得性免疫的最关键核心,我们对免疫记忆的成立机制等几乎一无所知,身为研究者,我迫切地想要从分子基因级别上彻底查明其中的机理。我相信此类研究成果终将为根治过敏、研发单次注射即可终生免疫的流感疫苗等工作提供依据”。

以经年累月的基础研究为基石,中山先生同时还涉足了免疫细胞治疗的应用研究领域。其中之一,就是利用继T细胞、B细胞、NK(自然杀伤)细胞之后,被称为“第4种淋巴细胞”的NKT细胞,开展的划时代疗法研究。这种疗法或许能够在癌症治疗中发挥效果。尤其是在肺癌治疗领域,中山先生自2001年便开始进行临床试验,获得了癌症肿瘤缩小等显著的治疗成果。他还在考虑将成果应用到头颈癌等疾病的治疗当中,让研究成果逐步迈向正式应用阶段。

“在肺癌治疗领域,传统的标准化手术、放射线、化学疗法(抗癌剂)治疗效果有限。这是因为,肺是一种具有海绵状结构的脏器,血流量很大,等到我们能够借助CT等图像诊断发现阴影状的癌症病灶时,肺内经常已经出现了大量的微小转移(数毫米以下)。这些转移病灶最终会继续变大,导致肺癌的复发。如果失去了肺,人类就会窒息而死,因此,用来预防进展期胃癌复发的全胃摘除手术,并不适用于肺癌的治疗。用药物摧毁癌细胞的效果也是有限的。

运用患者自身免疫系统的治疗方法,或许能够解决这一问题,相较于手术后进行的化疗等其他疗法,这种方法已经被证明能够大幅延长患者的术后寿命。目前,确定NKT细胞用法用量的临床研究正在开展中,以治疗为目的的研究正在一步步地扎实推进当中。作为先进医疗的应用准备工作也在有序开展当中,现阶段有近100名患者正在接受治疗。”

利用免疫细胞治疗癌症,不仅能够获得更好的效果,还具有高安全性、低侵袭度的优点。“不同于现有的抗癌剂,免疫治疗对患者造成的负担较轻。副作用顶多也就是轻微的发热症状”,中山先生这样说道。

对于这项研究的发展前景,中山先生预测“免疫系统治疗作为一种个性化医疗,或许能够让癌症根治成为可能,甚至还能大幅改变医疗模式,将重心由癌症的治疗转向预防”。

继过敏性疾病及癌症之后,中山先生正在思考从免疫系统的观点出发,将动脉硬化等心血管疾病的新疗法研究作为新的目标。他认为,“如果将动脉硬化界定为血管内的炎症,就能设法用免疫系统对其进行治疗”。在这一方面,中山先生表示“我10年、20年后,希望能和专门的研究人员共同研究动脉硬化和血管炎症,同时也致力于培养这个领域的人才

03. 力争通过全球COE计划建成国际研究基地

自2008年起,千叶大学就开始推进以中山先生为基地杰出人物的全球COE计划。计划名为“免疫系统统辖治疗学国际教育研究基地”。基地由医学研究院、药学研究院、医学附属医院,以及校外的理化学研究所免疫过敏科学综合研究中心、放射线医学综合研究所共同构成。基地在进行免疫系统研究的同时,统辖各机构,全力开展难治性免疫类疾病的治疗法的研究。作为一家教育机构,在培养从事治疗学研究的年轻研究员方面也投入了许多力量。

从各组织的研究分工来看,千叶大学内的两座研究院主要开展基于获得性免疫的治疗学研究,而理化学研究所则致力于研究基于自然免疫的治疗学。过去的免疫研究是以获得性免疫为中心的,而近年来,自然免疫的重要性正在逐步得到重新认识。基地正在通过千叶大学与理化学研究所的密切合作,研究基于两种免疫系统的先进性治疗法。

而在临床研究领域,医学部附属医院以未来开拓中心为核心,开展免疫类疾病的临床试验,放射线医学综合研究所正在开发用于癌症治疗的重离子与免疫并用疗法。这种并用疗法是个新尝试,或许能够为癌症的低侵袭治疗带来帮助。

谈及理想,中山先生这样说道,“目前,在免疫系统的研究领域,日、美、欧的发展水平不相上下。如果立志在今后成为该领域的世界级带头人,我们的基地能提供最好的环境。我希望在推进全球COE计划的过程中,以免疫系统统辖治疗学国际教育研究基地的名义,向全球发布最新的治疗理念”。

图片:全球COE计划“免疫系统……
全球COE计划“免疫系统统辖治疗学国际教育研究基地”的组织构成
(援引自:千叶大学全球COE计划的官方网站
https://www.m.chiba-u.jp/class/gcoe/eng/outline/)
图片:全球COE计划的研究概要……
全球COE计划的研究概要
(援引自:千叶大学全球COE计划的官方网站
https://www.m.chiba-u.jp/class/gcoe/eng/research/)

04. 为探明哮喘等疾病模型做出贡献的BZ系列

作为一家入选全球COE计划、名副其实的优秀研究基地,中山先生的研究室配备了包括新款细胞分离装置在内的,各类研究免疫类疾病模型所必需的设备。其中在细胞观察方面大显身手的,则是基恩士的“”荧光显微成像系统BZ系列。

图片:安装在研究室内的基恩士……
安装在研究室内的基恩士荧光显微成像系统“BZ系列”
图片:岩村先生
岩村千秋先生正在使用BZ系列观察小鼠的肺细胞

“荧光显微镜总会给人以只有具备特殊技能者才能使用的强烈印象,而BZ系列的一大优势,就是能够让经验尚浅者轻松使用。尤其是从事临床研究的医师,因为时间有限,他们很少有机会接触显微镜,BZ系列则能够让他们轻松使用,非常人性化”,中山先生这样评价道。

担任助教的岩村千秋先生,是研究员中使用BZ系列频率很高的。目前,他正在全力研究过敏性疾病,尤其是以小鼠为实验对象的哮喘疾病模型研究。对研究至关重要的是对肺、支气管等结构进行详细观察。岩村先生会使用BZ系列进行放大观察和照片拍摄。

“过去我们必须在暗室中进行荧光显微镜的观察,长时间的观察会让眼睛变得疲劳,很折磨人。相比之下,基恩士的BZ系列无需暗室,即便长时间观察也能集中精神。”

在观察小鼠的哮喘疾病模型时,必须在全面观察整个肺部的基础上,放大观察重点位置。此时,BZ系列的导航系统功能,能够让操作变得更加便捷。只需在大视野导航图上点击任意位置,就能快速移动到该位置,观察高倍率图像。他描述了使用BZ系列的优点,“用其他机型的显微镜观察很费时,会浪费大量精力,用BZ系列则能够轻松观察目标位置”。

岩村先生所写论文中使用的照片,几乎都是用BZ系列拍摄的。“有时候,照片的画质能够决定论文的说服力。因此,收获一句‘你的照片真清晰’的评价,会让人感到很开心”。

岩村先生表示,“过敏性疾病的机理还有许多未解之谜,我们正在从分子级别上进行剖析”。他的目标,是深入开展基础研究,为将来根治以特应性皮炎为主的过敏性疾病提供依据。作为全球COE计划的一员,他正在热心指导多位研究生,在与海外研究者加深交流的同时,开展免疫系统的先进研究。

05. 由衷欢迎年轻研究者参与免疫系统统辖治疗学的研究

中山先生构想的这种立足于免疫系统统辖观的难治性疾病治疗法,如今正在逐渐成为世界范围内领先的存在。但是,“免疫系统的机理还有许多未解之谜”也是不争的事实,必须尽快拿出更多的研究成果。正因如此,他希望“尽可能多地培养年轻的优秀人才”,对全球COE计划展现出高昂的热情。

“要在某个领域跻身世界顶尖水平,最最关键的,就是在最先进的团队中开展研究。在这样的环境下,我们甚至会希望他们能够进行24小时不间断的思考。只要怀着这种做梦都会梦到研究主题的热情投身研究,定能开辟出新的道路。”

中山先生之所以会走上医学研究这条道路,是因为他在学生时代切身感受到了难治性疾病的高发。“以临床医生的立场治疗疾病固然很重要,但无法治愈的疾病也是真实存在的。我作为研究者的出发点,就是想方设法地应对这些疾病。”

图片:中山先生
中山先生正在热切展望免疫系统研究的未来

近年来,受到研究经费削减等因素的影响,年轻研究者在坚持研究时会面临不小的困境,对此,中山先生认为研究者不能贪图安逸,而是应该精心追求研究主题。

“任何人都会迎来人生的飞跃性转机。要抓住机遇,就应该从现在开始做好准备。比如说,今后与海外研究者的交流将变得非常重要,现在就应该学好外语,为海外留学奠定基础。对于研究者而言,积跬步方能至千里。”

(截至2009年3月)

<小知识> “免疫相关细胞”

所有的免疫相关细胞都是由骨髓产生的干细胞分化而成的,最终形成巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK(自然杀伤)细胞及其他白细胞。B细胞还会进一步转变为抗体形成细胞,分泌对抗抗原的抗体。

T细胞可分为辅助性T细胞和杀伤性T细胞,前者负责下令控制B细胞制造抗体,向杀伤性T细胞下达攻击抗原的指令。

顺带一提,在健康人的血液中,淋巴细胞约占细胞总数的三分之一。淋巴细胞中的绝大多数是T细胞、B细胞、NK细胞,仅存在不到0.1%的NKT细胞。这些免疫相关细胞在免疫系统中肩负着重要的作用。